Regulation der Aktivität des SMN-Komplexes durch post-translationale Modifikation: Implikation für die Spinale Muskelatrophie

Prof. Dr. Utz Fischer
Institut für Biochemie
Biozentrum der Universität Würzburg

Spinale Muskclatrophie (SMA) ist eine genetische Krankheit des Menschen, die sich durch progressive Degeneration von Motoneuronen und damit verbundener Lähmung des Körpers äußert. Als Ursache der SMA wurden Mutationen im Survival Motor Neuron 1 (SMNI)-Gen festgestellt, die zu einem Mangel an funktionellem SMN-Protein fuhren. Durch biochemische Arbeiten konnte in den letzten Jahren nachgewiesen werden, dass SMN die Zusammenlagerung von RNA-Protein-Partikeln des mRNA-prozessierenden Systems (U snRNPs) vermittelt. SMN agiert dabei im Kontext eines makromolekularen Gebildes, dem sog. „SMN/PRMT5-Komplex“. Wir haben vor kurzem nachweisen können, dass mindestens drei Komponenten des SMN/PRMT5-Komplexes, SMN, Gemin3 und pICIn durch Phosphorylierung post-translational modifiziert werden. Im vorliegenden Antrag wird ein Projekt beschrieben, in dem durch biochemische Strategien die Rolle dieser Modifikationen bei der Zusammenlagerung der U snRNPs untersucht werden soll. Im Rahmen dieser Studien möchten wir auch untersuchen, inwieweit SMA-verursachende Mutationen in SMN das Modifikationsmuster des SMN/PRMT5-Komplexes beeinflussen können. Wir erhoffen uns durch diese Arbeiten wichtige Einblicke in die Regulation des SMN/PRMT5-Komplexes sowohl bei gesunden Personen als auch SMA-Patienten.