Analyse der mRNA-Prozessierung in SMN-defizienten Zellen: Untersuchungen zur molekularen Ursache der Spinalen Muskelatrophie

Prof. Dr. Utz Fischer
Institut für Biochemie
Biozentrum der Universität Würzburg

Die Degeneration von Motoneuronen ist das pathologische Kennzeichen der Spinalen Muskelatrophie (SMA). Die Krankheit wird durch Mutationen im ubiquitär exprimierten Survival Motor Neuron (SMN)-Gen verursacht, was zu einem Mangel des gleichnamigen Proteins im Körper führt. Für das SMN-Protein wurden bereits mehrere zelluläre Funktionen postuliert oder experimentell nachgewiesen, so z.B. die Biogenese von RNA-Proteinkomplexen (RNPs), prä-mRNA Spleißen, Transkription und axonaler mRNA-Transport. Ob, und ggf. welche dieser Funktionen bei der Pathogenese der SMA eine Rolle spielen, ist gegenwärtig Gegenstand intensiver Forschung.
Ziel des hier vorgestellten Projektes ist es, die molekularen Mechanismen der Motoneuronen-Degeneration bei der SMA besser zu verstehen. Insbesondere wollen wir der Frage nachgehen, wie es durch den Mangel des ubiquitär exprimierten SMN-Proteins zu den gewebsspezifisehen Symptomen der SMA kommt. Wir wollen im Rahmen dieses Antrags die Hypothese testen, dass ein Mangel an SMN zu einer generellen Schwächung der zellulären Spleißmaschinerie führt und dass dies primär zu einem Prozessierungsdefekt in prä-mRNAs mit suboptimalen Spleißstellen führt. Die Identifizierung dieser mRNAs und die Analyse ihrer Rolle bei der Motoneuronenentwicklung sind weitere Ziele des Antrags.