Untersuchung der SMN-Promotor-Methylierung als möglicher Krankheitsmechanismus und mögliche Ursache für variable SMA-Schweregrade bei identischer SMN1-Mutation und SMN2-Kopienzahl

Dr. rer. nat. Eric Hahnen MBA
Institut für Humangenetik
Universität zu Köln

Zahlreiche Studien belegen, dass der Funktionsverlust des SMN1-Gens zur Ausprägung einer SMA führt, während der Schweregrad der Erkrankung vorwiegend durch die Anzahl der SMN2-Kopien bestimmt wird. Je mehr SMN2-Genkopien ein SMA-Patient trägt, desto milder ist in der Regel der Krankheitsverlauf. Dieser Zusammenhang ist jedoch nicht absolut: Etwa 80 % aller SMA-Patienten, die zwei SMN2-Genkopien tragen, erkranken an einer Typ I SMA, während 20 % der Patienten einen milderen Krankheitsverlauf zeigen. Wodurch diese Unterschiede trotz gleicher SMN2-Kopienzahl vermittelt sind, ist bisher nicht verstanden. Wir konnten erstmals zeigen, dass die Aktivität des SMN2-Gens durch die Methylierung des SMN2-Promotors beeinflusst wird. Auf der Grundlage dieser Daten haben wir vermutet, dass der Methylierungszustand des SMN2-Gens Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf hat. Der Vergleich von DNA von Typ I und Typ III SMA-Patienten, die alle einen SMN1-Verlust und zwei SMN2-Genkopien tragen, ergab in der Tat deutliche Unterschiede zwischen den Patientengruppen. Ziel unseres von der Initiative „Forschung und Therapie für SMA“  (DGM) geförderten Forschungsvorhabens ist es daher, die funktionellen Auswirkungen unterschiedlicher SMN2-Methylierungen auf die SMN2-Aktivität zu untersuchen. Falls die Methylierung des SMN2-Promotors tatsächlich den Krankheitsverlauf beeinflusst, dann ist es denkbar, dass bei Patienten mit klinisch gesicherter SMA und Abwesenheit von SMN1-Mutationen die Erkrankung durch eine pathologisch erhöhte SMN1-Methylierung ausgelöst wird. Insgesamt ist die Analyse der SMN1- und SMN2-Promotormethylierung ein wichtiger Baustein zum Verständnis der SMN1/SMN2-Genregulation.