Untersuchungen zu Veränderungen des Axonwachstums und der elektrischen Erregbarkeit von Motoneuronen bei transgenen Tiermodellen für die Spinale Muskelatrophie

Prof. Dr. Michael Sendtner
Institut für Klinische Neurobiologie
Universität Würzburg

Die spinale Muskelatrophie ist eine relativ häufige autosomal rezessive Motoneuronerkrankung, bei der es aufgrund einer Dysfunktion bzw. Degeneration von Motoneuronen im Rückenmark und Hirnstamm zu Muskelschwäche und Atemlähmung kommt. Mit molekular-genetischen Positionsklonierungsstrategien wurden vor einigen Jahren 2 Kandidatengene in der Region 5q13 identifiziert: das survival motoneuron (SMN)-Gen sowie das neuronal apoptosis inhibitory protein (NAIP)-Gen. Beide Gene sind auf dem menschlichen Chromosom 5 dupliziert. Das SMN-Gen kann von beiden Kopien exprimiert werden. Inaktivierung von SMN bei der Maus, die nur eine Kopie dieses Gens besitzt, führt zu massivem Zelltod bereits in der frühen Embryonalentwicklung (spätes Morulastadium). Transgene Expression eines menschlichen SMN2-Gens führt jedoch zu einem Phänotyp, der der Spinalen Muskelatrophie beim Menschen stark ähnelt. Die Mausembryonen entwickeln sich zunächst normal, werden jedoch kurz nach der Geburt krank und sterben innerhalb weniger Tage an Atemlähmung. Dieser Phänotyp ist mit einem Verlust von ca. 30 % der spinalen Motoneuronen assoziiert. Dieser Befund weist jedoch daraufhin, dass funktionelle Störungen bei Motoneuronen wesentlich stärker im Vordergrund stehen als der Zelltod der Motoneuronen. Ziel des beantragten Projektes ist es nun, solche funktionalen Störungen, insbesondere Störungen des Axonwachstums und der elektrischen Erregbarkeit von isolierten Motoneuronen aus Mausmodellen für die SMA zu charakterisieren, um so bessere funktionelle Zielmechanismen für die pharmakologische Behandlung zu definieren.